С апреля 1944 г. на сборочных линиях на смену Me.410A пришла модификация Me.410B. Основным различием этого варианта стала установка 12-цилиндровых моторов жидкостного охлаждения Daimler-Benz DB.603G. Новые моторы имели увеличенный наддув и степень сжатия, что разрешало на взлёте развивать мощность 1900 л. с.
Было усилено бортовое вооружение самолёта. Пара 7,92-мм пулемётов Rheinmetall-Borsig MG.17, установленных в носовой части, была заменена на такое же число больше сильных и результативных 13-мм крупнокалиберных пулемётов Rheinmetall-Borsig MG.131.
Самолёты модификации Me.410B получили вероятность подвески под плоскостями крыла 2-х 300-литровых дополнительных топливных баков, а основные стойки шасси были удлинены.
Как в случае с Me.410A, серийно строились два основных варианта самолёта: скоростной бомбардировщик Me.410B-1 и «разрушитель» Me.410B-2. На самолётах применялись многообразные комплекты Raustsatze и Umbausatze.
На Me.410B-1/U2 и Me.410B-1/U4 комплекты вооружения соответствовали таким же вариантам модификации A-1: либо пара 20-мм пушек Mauser MG.151/20 для U2, либо 50-мм пушка Rheinmetall BK5 для комплекта U4.
В варианте Me.410B-2/U2 на самолёте устанавливался подфюзеляжный контейнер WB151 с ещё двумя 20-мм пушками Mauser MG.151/20.
На самолётах Me.410B-2/U4, помимо установки в бомбоотсеке 50-мм пушки Rheinmetall BK5, за счёт снятия 20-мм пушки Mauser MG.151/20 и 13-мм пулемётов Rheinmetall-Borsig MG.131 монтировалась пара 30-мм пушек Rheinmetall-Borsig MK.103. В строевые части Люфтваффе было поставлено около сотни таких комплектов.
В целях борьбы с бомбардировщиками Союзников для Me.410B-2 было разработано ещё несколько «комплектов полевой установки». Комплект R2 включал контейнер WB108 с двумя 30-мм пушками Rheinmetall-Borsig MK.108. Комплект R3 также предусматривал установку дополнительных 30-мм пушек, но иного типа, Rheinmetall-Borsig MK.103 в контейнере WB103.
Самолёты, оборудованные комплектом R4, помимо контейнера WB151, получали ещё две 20-мм пушки Mauser MG.151/20, установленные под фюзеляжем, а в случае установки комплекта R5 в бомбоотсеке монтировался контейнер с четырьмя пушками Mauser MG.151/20.
Несколько самолётов Me.410B-2/U4 в апреле 1944 г. получили в порядке эксперимента 37-мм авиационную противотанковую пушку Rheinmetall BK3,7.
