Модификациями Me.410A с особенно сильным вооружением стали Me.410A-1/U4 и Me.410A-2/U4, которые были оснащены 50-мм пушкой Rheinmetall BK5. Это орудие, изначально разрабатывавшееся как противотанковое, с барабанным магазином на 21 снаряд и пневматической перезарядкой, устанавливалось в бомбоотсеке. Установка пушки BK5 не повлияла на технику пилотирования самолёта, впрочем из-за возросшего аэродинамического сопротивления лётные колляции Me.410 несколько снизились. Испытания на полигоне показали, что самолёт с 50-мм пушкой ВК5 был горазд удивлять танки Т-34 и КВ, а также вагоны, паровозы и небольшие плавсредства. Оказалось, что штатный прицел Revi 16 не пригоден для стрельбы из такого оружия, следственно самолёты, вооружённые BK5, стали комплектоваться прицелами ZFR4a.
Стрельбы показали, что пушка BK5 давала частые отказы при стрельбе длинными очередями (свыше пяти снарядов). Эта загвоздка была решена вступлением в электрическую цепь управления стрельбой особого механического прерывателя, ограничивавшего очередь тремя снарядами.
Me.410A так и не стал противотанковым самолётом; целью «Шершней», вооружённых 50-мм пушками ВК5, стали заокеанские тяжёлые бомбардировщики. Проведённые на полигоне стрельбы по совершившим вынужденные посадки на территории Германии бомбардировщикам B-17 и B-24 показали, что в большинстве случаев для истребления бомбардировщика довольно попадания одного 50-мм снаряда.
Один из самых крепких элементов конструкции самолёта - основной лонжерон - легко разрушался от попадания снаряда. Топливные баки бомбардировщиков, протектированные губчатой резиной, надёжно охранявшей от прострелов малокалиберным оружием, от попаданий снарядов пушки ВК5 детонировали, выворачивая большие куски обшивки и силового комплекта крыла. Теоретически немецкие пилоты могли сбивать самолёты противника, оставаясь вне досягаемости фортификационного огня. Но в реальных боевых условиях экипажам Me.410 было нелегко выиграть схватку с истребителями сопровождения - не только с новейшими P-51 Mustang, но и с P-47 Thunderbolt и P-38 Lightning.
На Me.410A-1/U4 50-мм пушки ВК5 устанавливали теснее непринужденно в частях, при этом 20-мм пушки Mauser MG.151/20 и 7,92-мм пулемёты Rheinmetall-Borsig MG.17 снимались. «Разрушители» («Zerstörer») Me.410A-2/U4 оснащались пушками ВК5 сразу на заводе, и у них сохранялось всё штатное стрелковое вооружение.
